n肾小管性酸中毒（renal tubular acidosis，RTA）是由于各种病因导致肾脏酸化功能障碍而产生的临床综合征，其病理生理学基础为近端肾小管对碳酸氢根（HCO3-）的重吸收障碍或（和）远端肾小管排泌H+障碍，临床表现为多尿、多饮、肾性佝偻病或骨软化症、肾结石等，实验室检査提示高氯性酸中毒，可伴低钾血症或高钾血症、低钠血症、低钙血症。n本组疾病按病因可分为原发性和继发性；按是否发生全身性代谢性酸中毒可分为完全性和不完全性；按主要肾小管受累部位可分为近端RTA（pRTA）和远端RTA（dRTA）。目前多按病变部位、病理生理变化和临床表现进行综合分类：①Ⅰ型肾小管性酸中毒（又称远端肾小管性酸中毒）：指远端肾小管泌H+功能障碍发生的酸中毒；②Ⅱ型肾小管性酸中毒（又称近端肾小管性酸中毒）：指近端肾小管对HCO3-重吸收障碍发生的酸中毒：③Ⅲ型肾小管性酸中毒：指远端与近端之间而靠近远端的肾小管功能障碍发生的酸中毒；④Ⅳ型肾小管性酸中毒：指远端肾小管泌H+和泌K+功能均发生障碍引起的酸中毒；同时存在有Ⅰ型、Ⅱ型肾小管性酸中毒者称为混合型肾小管性酸中毒。n根据肾小管受损部位的不同，肾小管性酸中毒临床表现各异，故无统一的诊断标准，但患者临床上出现慢性高氯性酸中毒、低钾、低钠、低钙、低磷等电解质紊乱及骨关节病变等情况时，应考虑肾小管性酸中毒的可能。n此外，对原因不明的周期性麻痹、肾结石或钙化、佝偻病、骨或关节疼痛、慢性肾盂肾炎、尿崩症以及患者有肝硬化、自身免疫性疾病时，均应警惕是否有肾小管性酸中毒的存在。本病的治疗原则是早期发现，早期治疗，治疗原发病，减少并发症，改善预后。
患者男性，36岁。因四肢乏力伴发作性软瘫6个月来医院门诊。患者于6个月前起在劳动后感到四肢疼痛，次日出现手足麻木、四肢无力，以下肢为重，与饮食无关。症状时轻时重，轻时稍事休息便可好转，发作重时就诊于附近医院，经化验检查发现血钾明显降低，补钾后症状可缓解，停药即复发，在当地诊断为"低钾性周期性麻痹"，给予对症治疗，但患者反复出现四肢软瘫，丧失劳动能力。自觉起病后尿量增多，时有口渴，曾查空腹血糖正常。无尿痛、尿急、尿频及肾绞痛史。无高血压病史，亦无骨关节疼痛史。既往健康，当地有食用棉籽油的习惯，家族中无类似病史。【问题1】门诊见一位发作性应肢软瘫患者，问诊要点包括哪些？思路：问诊要点包括起病特点、软瘫持续时间及伴随症状。病人常于半夜、清晨或午睡后急性发病，并可反复发作，软瘫发作时四肢程度不一，弛缓性瘫痪，常始自下肢、近端较重，严重时呼吸肌受累，可有肌肉疼痛，无感觉障碍，多数数小时至1~2天恢复，个别可达1周左右。累及心肌时可有心动过速、室性期前收缩、血压升高等。发作时意识清醒，感觉多无障碍。本病青壮年男性多见，可有家族史，常因受凉、饱餐、疲劳、过度利尿而诱发。本病病因包括肾小管性酸中毒、棉酚中毒、甲亢、醛固酮增多症及吉兰-巴雷综合征、癔症等。因此，对于周期性软瘫患者，应询问患者是否受凉、饱餐、疲劳及服药史，发作时状态，在既往史中，应询问有无甲亢、醛固酮增多症及吉兰-巴雷综合征、癒症等，家族史中有无类似病史，有无特殊的用药史如利尿剂等。当地是否有食用棉籽油的习惯。
思路：发作性软瘫体格检查包括瘫痪的部位、性质与程度。（1）瘫痪部位：根据瘫痪部位的不同可初步提示引起瘫痪的可能原因。一侧偏瘫伴颅脑神经损伤提示中枢神经系统疾病，不伴颅脑神经损伤提示脊髓损伤，四肢对称性瘫痪提示下神经元损伤及肌肉疾病。（2）瘫痪性质：上运动神经元损伤如脑血管意外、脊髓横断性损伤等，不同于下运动神经元损伤的肌力减弱、肌张力降低、腱反射消失的表现，常常伴有肌力减弱、肌张力增高、腱反射亢进（硬瘫）等表现。（3）瘫痪程度：根据瘫痪的程度可分为：完全性和不完全性瘫痪，肌力的记录采用0~5级分类法。P 84次/分，BP 135/75mmHg，发育正常，营养中等，神志清楚，对答切题，未见水肿及皮损，浅表淋巴结未扪及。巩膜无黄染。咽部不充血。颈软，气管居中。心肺检查未发现特殊。腹平软，肝脾未及，腹水征（-）。双肾区无压痛、叩击痛，各输尿管点无压痛。脊柱无畸形和无叩击痛。颅神经无异常，感觉无缺失，四肢肌力减低，未引出病理反射。【问题3】根据目前病史和体格检查结果，该患者可能患的是哪个系统的疾病？思路：患者发作性四肢软瘫，在当地医院补钾后症状可以缓解，停药即复发，因此考虑低钾血症可能性较大。n经肾丢失：利尿剂（袢利尿剂和噻嗪类利尿剂），肾小管酸中毒，醛固酮增多症；
思路：尿常规、血生化、甲状腺功能、心电图、肾脏B超。v尿常规：比重1.010，pH 7.5，蛋白及糖均为阴性。v血生化检查：GPT、GOT均正常，血K+2.5mmol/L，Na+ 135mmol/L，Cl-110mmo/L，Ca2+ 1.90mmol/L，P3+0.84mmol/L，BUN 7.l mmol/L，Scr 84μmol/L，HCO3- 17.6mmol/L；v心电图：QRS波群增宽，ST段压低，T波低平，可见U波。v肾脏B超：双肾大小基本正常，双肾实质回声稍有增强。【问题6】根据患者的临床表现和实验室检査结果，该患者可能的诊断是什么？是否需要入院进一步诊断及治疗？思路：该患者有低血钾、酸中毒、高氯血症、阴离子间隙（AG）=（Na++K+）-（Cl-+HCO3-）］=（135+2.5）-（110+17.6）=9.9mmol/L（正常8～16mmol/L），可诊断肾小管性酸中毒。需要住院诊断和治疗。腹泻
胰腺或小肠外引流。
输尿管乙状结肠吻合术、空肠短袢。
药物
氯化钙（酸性药）
硫酸镁（腹泻）
低钾血症
近端肾小管性酸中毒
远端肾小管性酸中毒
高钾血症
远端肾小管功能障碍（Ⅳ型RTA）
盐皮质激素缺乏
盐皮质激素拮抗
患者入院后进行了系统检查，包括血、尿、便常规，尿渗透压、尿酸化功能，尿蛋白成分分析，肝肾功能、电解质、血脂测定，甲状腺功能，血浆肾素活性、血管紧张素Ⅱ、醛固酮测定，血气分析。胸片，心电图，腹部B超检查。为排除肾小管性酸中毒病因，患者还进行以下检查：免疫球蛋白、补体及自身抗体等；肿瘤指标AFP、CEA、CA199、CA125、前列腺特异性抗原（SPA）等；血浆蛋白电泳，尿本周蛋白；肝炎指标乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒抗体等；空腹血糖。氯化铵负荷试验，腰椎X线片。血红蛋白135g/L，白细胞6.4 x109/L，分类无异常发现。尿常规提示pH 6.8，尿糖、尿蛋白阴性，无细胞尿及管型尿。尿渗透压336mOsm/（kg•H2O），尿酸化功能提示尿HCO3-排泄分数（FE HCO3-）<15%，尿可滴定酸22mmol/L，NH4+13mmol/L，尿NAG酶27.3U/（g•Cr），血生化检查：GPT、GOT均正常，血K+3.3mmol/L，Na+135mmol/L，Cl-110mmol/L，Ca2+1.90mmol/L，P3+0.84mmol/L，BUN 7.1mmol/L，Scr 84μmol/L，HCO3-17.6mmol/L；动脉血气分析：pH 7.32，PaO2 94mmHg，PCO2 34mmHg，BE-9.8mmol/L。血浆肾素活性、血管紧张素Ⅱ、醛固酮测定正常范围内。免疫球蛋白、ANA、抗RNP、抗SSA、抗SSB和抗Sm均（-），类风湿因子（-）。B超示双肾大小如常，未见结石影，腹部平片及排泄性肾盂造影无阳性发现，肾区及肾上腺区CT扫描正常。纠正酸中毒与低血钾后做氯化铵负荷试脸，8小时内尿pH均＞5.5。
【问题7】根据上述检查结果，该病例最终的诊断是什么？思路：近端小管HCO3-重吸收功能测定，远端小管尿酸化及泌氢功能测定，NH4Cl负荷试验，尿阴离子间隙（UAG），尿-血PCO2差值（U-B PCO2），尿枸橼酸盐，呋塞米试验。
思路：I型肾小管性酸中毒的病因较复杂，但可归纳为如下几大类：1.原发性：临床上通常没有系统性疾病或肾脏疾病的依据，呈家族性及散发性的特点，可以与某些遗传病（如肝豆状核变性、镰形红细胞贫血、马方综合征、碳酸酐酶缺乏症等）合并存在。2.药物或中毒：如两性霉素B、止痛药、环乙烷氨基磺酸、锂、棉酚及粗制棉籽油等。3.钙代谢紊乱导致的肾钙化：如特发性尿钙增多症、甲状旁腺功能亢进症、维生素D中毒、遗传性果糖不耐受症、海绵肾、Fabry病等。4.自身免疫性疾病：特发性高γ球蛋白血症、系统性红斑狼疮、干燥综合征、桥本甲状腺炎、慢性活动性肝炎及原发性胆汁性肝硬化等。5.其他肾脏疾病：如慢性肾盂肾炎、高草酸血症、梗阻性肾病、肾移植排斥等。Ⅱ型肾小管性酸中毒的病因与Ⅰ型肾小管性酸中毒的病因类似，其原发性病变也有散发性和遗传性的特点。继发性病变的病因主要有使用过期的四环素、庆大霉素、链尿佐菌素及铅、汞中毒等，还可以并发于慢性低钙血症、继发性甲状旁腺亢进症、肾淀粉样变性、干燥综合征、多发性骨髓瘤等疾病。Ⅳ型肾小管性酸中毒主要是继发于以下疾病：Addison病，双肾上腺切除术后，21或3β羟化酶缺乏、遗传性及散发性醛固酮缺乏症、慢性肾小管间质性疾病、肾移植术后、梗阻性肾病、糖尿病肾病、镰形细胞性贫血等。
思路：尿毒症性酸中毒，其他原因所致高氯性代谢性酸中毒，低钾血症，高钾血症。(1)尿毒症性酸中毒：当GFR降至20ml/min以下时，健存肾单位减少，产NH4+不足，伴肾小管泌H+障碍，血Cl-正常，阴离子间隙增宽。而RTA肾小管功能正常或轻度下降，血Cl-增高，阴离子间隙正常，血K+可高或低。(2)其他原因所致高氯性代谢性酸中毒：肾外HCO3-慢性丢失，如使用缓泻剂、输尿管乙状结肠吻合术等情况下，亦出现高氯性代谢性酸中毒，肾脏NH4+生成和分泌增多，UAG为负值，而在RTA，肾脏对代谢性酸中毒作用不当或肾小管泌H+障碍，UAG为零或正值。(3)低钾血症：I~Ⅲ型RTA可伴低钾血症，尤其I型常见，需与其他疾病所致低钾血症鉴别。病史中注意询问有无神经性厌食，慢性腹泻，滥用利尿剂，呕吐等情况。1)Batter综合征：基本病变对氯化钠的重吸收障碍，临床上表现为发育障碍、肾性尿崩、低钾血症等。但病人为低氯性碱中毒，RAS系统激活而血压正常，病理可见肾小球旁器增生。2)皮质醇增多症：表现为低钾、高血压病、高血糖等，但为代谢性碱中毒，皮质醇增多，可资鉴别。(4)高钾血症：IV型RTA时应注意与其他引起高钾血症的疾病鉴别。
思路：本例患者因未发现继发病因，仅给予纠正酸中毒，补充钾盐。(1)治疗目的：纠正代谢紊乱；改善儿童生长发育；防止肾钙化及慢性肾衰竭进展。(2)原发病的治疗：病因治疗非常重要，控制SLE、间质性肾炎、慢性肾小球肾炎、糖尿病或多发性骨髓瘤等原发病可改善预后。1)碱性药物：纠正代谢性酸中毒是基本治疗。通常使用碳酸氢盐或枸橼酸盐以代偿肾性丢失HCO3-或平衡由蛋白分解或骨骼生长所产生的酸。dRTA常伴有尿枸橼酸盐排出增多，故可予以枸橼酸钠-枸檬合剂(shohl solution，1000ml水中加入枸橼酸140g，枸橼酸钠98g)10~20ml口服，每日3次，或含钾shohl合剂(polycitra，K-shohl，1000ml水中加入枸檬酸140g，枸橼酸钠98g，枸椽酸钾50~100g)，10~20ml口服，每日3次。儿童因骨骼生长释放的H+高于成人，因此婴儿需碱量最大，但随年龄增长下降［枸橼酸盐或碳酸氢盐：婴儿5-8mmol/(kg•d)＞儿童3~4mmol/(kg•d)＞成人1~2mmol/(kg•d)］。也可单独使用枸檬酸钾，儿童推荐剂量为4mmol/(kg•d)。由于肾性丢失大量HCO3-，pRTA碱性药物的需要量较大，达10~20mmol/(kg•d)，通常将每日碱剂用量分为白天和晚上两次给药。部分pRTA成人患者代谢性酸中毒和骨病症状可能不明显，当血HCO₃-<18mmol/L时，可予补碱治疗，但应避免过度纠酸，以免增加细胞外液量，增加尿钙排出。某些高钾型dRTA亦需碱性药物治疗[1.5~2mmol/(kg·d)]。若出现肾功能不全，尿枸橼酸盐排出减少，此时以碳酸氢钠为宜。2）利尿剂：pRTA时，噻嗪类利尿剂可增加近端肾小管HCO3-重吸收，减少碱性药物的需要量，但常可加重低钾血症，需加用保钾利尿剂。高钾型dRTA，可给予排钾利尿剂增加钾排出如呋塞米20mg，每日2~3次，除降低血钾，还可降低氟氢可的松治疗引起的细胞外液增多。3）钾盐补充：在开始纠正酸中毒时，特别有严重失钾或低钾危象者，可补充枸檬酸钾或Albright合剂（1000ml水中加入枸椽酸钾100g，枸椽酸钠100g），不宜使用氯化钾，以免加重髙氯酸中毒。4）盐皮质激素：高钾型dRTA，低醛固酮血症者，替代剂量的氟氢可的松可有良效，肾小管醛固酮抵抗者应予0.3~0.5mg/d。1）肾结石：重在预防。因尿中排出的枸椽酸钙盐溶解度高，枸橼酸钠-枸橼酸合剂可抑制肾结石形成。对已发生的肾结石，可口服药物排石或碎石、外科手术等治疗。2）肾性骨病：一般可予以活性维生素D3（1，25-（OH）2D3或l-a（OH）D3，0.25~0.5μg/d）和钙剂治疗，对伴继发性甲状旁腺功能亢进者，需较大剂量。伴骨软化者，还应适当补充磷酸盐制剂。
患者经纠正酸中毒，补充钾盐等药物综合治疗后，患者的一般情况明显改善，患者出院时能行走。经过近半年的随访，患者目前乏力症状明显缓解，未再发生软瘫，目前已恢复劳动能力。思路：该病例临床诊断为远端型（I型）肾小管性酸中毒，各项检查排除继发性远端型肾小管性酸中毒，虽病情有耽搁，但经积极纠正酸中毒，补充钾盐，血钾及酸中毒已纠正。故该病例预后良好。原发型dRTA是终身疾病，早期诊断，及时治疗预后尚可，恰当的碱剂治疗能恢复儿童正常生长发育，防止肾钙化的进展，否则常不可避免地进展至终末期肾病（ERSD）。pRTA尤其合并Fanconi综合征时，预后取决于原发病。在一些特发性pRTA儿童患者，一段时间后肾小管性酸中毒可改善，在3-5岁时可停止用药。
摘自内科学肾脏内科分册Nephrology 主编丨梅长林 余学清
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